人们对中国原创阿尔茨海默症新药获批的热情，源自17年来无新药上市的无奈现实，和各大药企研发冲刺屡屡失败累积起来的盼望2019年1月2日，“九期一”研发团队在实验室合影,前排为耿美玉、辛现良
“就像记忆被偷走了一样，几分钟之前的事儿会突然想不起来”。这是阿尔茨海默症（AD）患者的痛——亲人就在身边，我却不认识了。在医药界这也是一个痛，全球都缺乏能治愈阿尔茨海默症的有效药物。即便是对病情有改善的药物也寥寥无几，已经有17年没有治疗阿尔茨海默症的新药上市。而全球有超过5000万患者，中国患者占比超过1000万。因而当2019年11月2日，国家药品监督管理局公布，有条件批准甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请后，消息迅速刷屏。这款新药用于轻度至中度阿尔茨海默症，改善患者认知功能。11月4日，“阿尔茨海默概念股”普涨，京新药业（002020.SZ）、蓝丰生化（002513.SZ）开盘涨停。患者家属王婧所在的阿尔茨海默症病友群里热闹起来，“很多长期潜水的群友都冒了出来”，王婧说，“有救星了”。然而，医药界听闻“九期一”获批后，并不全是兴奋，不乏泼冷水者。质疑之处包括该药的Ⅲ期临床试验数据“显得”略为不合常理，采用的ADAS-cog量表疗效判定方法恐受主观干预，生物标志物不明确等。“九期一” Ⅲ期临床主要牵头研究者肖世富则对上述质疑予以解释。他对《财经》记者分析，全球目前已上市的几款治疗阿尔茨海默病药物，在治疗轻中度阿尔茨海默病时，使用的主要疗效指标都是ADAS-cog量表；做脑脊液检查是可行的，但是绝大多数中国老人和家属都拒绝进行抽取脑脊液的检测，以老年斑显像作为次要或支持性指标，在欧美可行，但国内尚未批准用于临床。临床试验的实际情况不可能像实验室里设想的那么理想化。 肖世富称，这个药物目前是有条件获批，还需要进行上市后的临床疗效和安全性观察。根据“九期一”目前的研究结果来看，临床治疗效果是肯定的，但也 “不能夸大其疗效，还不能说是神药”。“九期一”受到的最强烈质疑是：该药研究方法能否证实药物的疗效。这款药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。由中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔，与中国海洋大学、上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）接力组队研发的。共有1199例受试者参加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期临床试验研究。其中，Ⅲ期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三甲医院开展，共完成818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。Ⅲ期临床试验是患者随机入组， 每日2次450 毫克口服药物或安慰剂，为期36周。受试者均为轻度至中度阿尔茨海默症。结果显示，主要疗效指标认知功能改善显著。认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善了2.54分（p < 0.0001）。ADAS全称是阿尔茨海默症评定量表 ，分为ADAS-Cog（认知部分） 和 ADAS-Ncog（非认知部分）。其中，ADAS-cog量表由 12 个项目组成，评分为 0 -75 分，程度从“无错误或无损害”到“严重损害”。通常，未经治疗的中度阿尔茨海默患者 ADAS-Cog 总分变化为 7 分— 10 分/年，一般未经治疗的情况下每 6 个月 ADAS 分数自然上升 4 分，因此临床上通常将降低 4 分作为抗痴呆药物有效的标准，与对照组相差≥2.5分才能证明治疗组有效。“九期一”研究指标单一正是有争议的一点。其中，有质疑者称，生物标志物不明确。美国食品和药品监督管理局（FDA）在对早期阿尔茨海默症药物研发指南中提出，对各种生物标志物的评估，可能为具有确定的临床意义的药物提供支持证据。不过，有新药研发人员直言，阿尔茨海默症药物研发中，生物标志物其实从来就不是强制要求。美国、欧盟和中国对于阿尔茨海默病的新药临床药理研究指导原则中，都要求根据疾病的严重程度和发展阶段，分为对症治疗研究和延缓或阻止病程进展的研究，每一类研究都有相应的试验指导原则。在中国治疗阿尔茨海默病新药临床研究指导原则也没有此要求，没有要求进行生物标志物检测。全球目前已上市的几款治疗阿尔茨海默病药物，在治疗轻中度阿尔茨海默病时，使用的主要疗效指标都是ADAS-cog量表。“阿尔茨海默病的发病机制复杂，在既往临床药物试验研究中发现，生物标志物作为疗效指标是不太可靠的。有些临床试验结果显示，生物标志物有明显改善但没有临床疗效。”肖世富说。肖世富向《财经》记者反复提及，临床研发一款新药，最重要的是要先确定它的疗效和安全性，也就是患者大脑功能的改善，认知功能的改善最为重要，同时要耐受性和安全性良好，这是最主要的。FDA的指南指出，目前人们对阿尔茨海默症中生物标志物的作用了解得还不够充分，无法提供对病程的持续影响的证据。FDA鼓励申报者，以预先指定的方式独立地分析这些生物标志物的结果，但也提到，在将来的新药市场推广应用中，将根据科学证据来解释这些发现。一位绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，该药临床III期试验相关论文已投递给专业的医学期刊上，在论文发表前，目前没有更多关于临床的内容对外公布。肖世富说，欧美与中国的指导原则类似，主要疗效指标有显著疗效，是必须要达到的。次要疗效指标，包括总体印象、社会生活功能、精神行为异常，在欧美是要有至少一个指标达到显著性统计意义。在中国2007年的指导原则中，次要疗效指标最好能达到一个，但是，次要指标不能呈现反向变化趋势。同时他认为，病情比较轻的患者，ADAS-cog测量认知功能的变化不是很灵敏，而且病情比较轻的病人往往进展缓慢，可能要三五年才能观察到明显的变化。另一个现实问题就是，测量生物标志物需要抽取脑脊液，这需要做腰穿来抽取，通常选腰2至骶1（以腰3-4为主）椎间隙穿刺。肖世富说，中国的老年人特别害怕做腰椎穿刺，非常排斥，轻中度的病人尤其如此。临床上同意抽取脑脊液的病人，要么是病情很严重，家属抱着最后的希望；要么是发病年龄较轻，还是家庭的主要劳动力，身体较健壮，才愿意做脑脊液检查。检测脑脊液，也会导致临床研究成本继续上升。从耿美玉GV-971研发团队通过药物筛选发现有效物质起，上述绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，这项研究已历时22年，耗费30亿元。另一争议点是，该药物在24—36周的有效性增长，以及安慰剂组在此期间大幅下滑，这样的数据走向被认为略有怪异。“谨慎为好。”首都医科大学校长饶毅在社交平台上如此评价。对于GV-971临床实验中体现的安慰剂效应，北京协和医院教授张振馨表示，虽然4—24周两组趋势相同，但在疗效曲线中4周、12周、24周、36周两个组别之间每个相对基线变化值都有统计学意义，能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异。而在最后 12 周中，安慰剂效应逐渐消失，更能表现出治疗组中使用该药的患者疗效明显。肖世富说，按照目前的研究结果来看，临床有显著疗效是肯定的。不过，在早期试验设计时，最后半年的疗效观察原本多了一个疗效评估点，但是在各参研单位主要研究者参加的方案讨论会上，同意定稿时去掉此疗效评估点，使得最后半年的疗效变化趋势看起来不是那么平缓。持续22年的研究，耿美玉等人至今仅发表过一篇有关“GV-971 ”的论文。这篇论文在今年9月的《细胞研究（英文版）》（Cell Research）上发表，该期刊由自然出版集团（Nature Publishing Group）与中国科学院上海生命科学研究院合作出版。这篇论文显示，在阿尔茨海默症的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致阿尔茨海默症相关神经炎症的发生。同步，该团队发现新型阿尔茨海默症治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默症的效果。绿谷制药的网站称，这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，将为广大阿尔茨海默症患者提供新的治疗方案。2009年，上海绿谷制药签署战略合作协议，获得“九期一”全球开发许可权。国家药监局发布的消息：“九期一”是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。阿尔茨海默症发病机制十分复杂，病程时间长，治愈难度大，该药的上市将为患者提供新的用药选择，国家药监局同意其“有条件批准上市”。“九期一”走的是优先审评审批程序，国家药监局给予其“有条件批准上市”，这也引来质疑者。 “有条件审批是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告还没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已经全部完成，表明这个药物与致癌性没有任何相关性。”耿美玉说。常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后，才可以提交并发新药证书。据耿美玉说，国家药监局考虑到阿尔茨海默症患者需求量非常大，特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许该药物先上市，同时3个月之内把资料补交上去。同时，国家药监局要求申请人在这款新药上市后，继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善分析方法，按时提交有关试验数据。耿美玉说，接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市之后再评价，以及真实世界的研究。“九期一”不是中国第一个以这样的方式获得市场准入的药品，不过，可谓是这一规则引发争议最大的一个。九价HPV疫苗也曾获得“有条件批准”的市场准入证书，此外，首个国产PD-1单抗，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的“特瑞普利单抗注射液”，同样是有条件批准上市。“九期一”的获批，被作为上海试点药品上市许可持有人制度（MAH）推动创新研发成果快速上市的一个典型案例。药品上市许可持有人（MAH）制度，是国际较为通行的药品上市、审批制度。MAH核心是将药品上市许可与药品生产许可分离，允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人(药品上市许可证明文件的持有者)，有权自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药品质量承担主要法律责任。微博“上海发布”显示，整个审评流程过程实现了提前介入，滚动提交，随到随审，并联审批和同步核查，大大缩短了审批时间，在不到一年的时间里完成了从受理到审批的全过程。上述绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者，“九期一”的研发得到了国家“863计划”、国家自然科学基金、国家“973计划”、“重大新药创制”国家科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科技计划等项目的资助，同时获得国家药监局新药优先评审资格。阿尔茨海默症是中枢神经系统退行性疾病，根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》统计，整个社会痴呆相关成本达1万亿美元。其中包括药品、护工、医疗服务等直接支出，以及家人照护时损失的经济机会等，且给家人带来的痛苦难以言喻。“这个病对社会造成的潜在影响巨大，这也是社会如此关注‘九期一’的原因。”上述绿谷制药相关负责人说。一般来说，新药的安全性和有效性需要通过临床试验进行验证，绝大多数的新药上市申请批准必须基于III期确证性临床研究的临床终点结果。临床研究促进公益基金秘书长李树婷告诉《财经》记者，如果上市后的Ⅲ期试验结果不符合要求，是可以被撤销的；如果Ⅲ期试验结果满意，那时候的批准叫做完全批准。对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物，为了加快新药上市速度，药监机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市以满足临床的需求，但这种批准是有条件的，即需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。作为一条加速新药上市的快速通道，“有条件批准”并非中国首创，很大部分借鉴了FDA在1992年设立的“加速审批（Accelerated Approval）”，即针对严重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代终点或中间终点来加速药物的批准。按照2017年底原国家食药监总局发布的《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，目前中国支持临床急需药品和罕见病药物的有条件批准，目的是缩短临床试验的研发时间，提早应用于无法继续等待的急需病人。如果药品的临床获益未能得到证实，药品不够安全有效，药物获批后的试验没有尽责开展，或者新药申请人传播了药品的虚假或误导性宣传资料，药品监管机构是可以撤销“有条件上市许可”的。阿尔茨海默症这一类药物的审评审批，是否真的需要进入“快车道”，业内意见不一。科普作家、生物化学博士方舟子撰文称，阿尔茨海默症发展缓慢，一种试图治疗它的药物是否对其有效，需要长期服用、观察才能确定。国际上做阿尔茨海默症新药Ⅲ期临床试验通常要让试验对象服药长达四、五年，而“九期一”的Ⅲ 期临床试验只做了36周就认定有效，认为其使用的判定认知功能改善的方法恐有主观之嫌。这一说法遭到肖世富的反驳。他告诉《财经》记者，这一药物在Ⅱ期临床试验时，3个月已看到疗效，从疗效的走势看，在6个月的时候疗效还在上升，似乎疗效还未充分发挥出来；到了Ⅲ 期临床试验，他们设计了一个全球首个长达9个月的纯安慰剂对照研究。根据国内外治疗阿尔茨海默病对症治疗的临床试验指导原则，一般II期研究观察3月即满足要求，III期研究观察6个月即可。目前国际上已上市或在研的阿尔茨海默症药物，有一年、一年半或更久的临床试验。比如罗氏的Gantenerumab，是一种β淀粉样蛋白单抗药物，也是针对轻度至中度阿尔茨海默症患者，招募750名受试者，主要疗效评估将在104周双盲期结束时进行。肖世富说，目前国际上已上市药物的III期注册临床研究，都是观察6个月的双盲随机安慰剂对照研究，没有超过9个月的。近年来进行的希望能延缓或阻止病情进展的药物临床试验，虽然也是安慰剂对照研究，但是是在基础治疗之上进行的，否则无法通过伦理委员会的批准。由于阿尔茨海默症是一种退行性的疾病，呈现不可逆性病程，部分入组患者若长期服用安慰剂，有悖伦理。张振馨分析，安慰剂组服用的“药物”没有相关药理作用，GV-971三期临床实验36周的设计已经是在伦理允许的情况下，最大限度地了解药物效用的方案。是否让患有阿尔茨海默症的丈夫吃这款刚获批的新药，王靖还在犹豫，“不会着急服用，先看看其他人的效果再判断”。病友群里的家属态度不一。有人说，只要一出来会马上买，不管怎么样要试一试。还有人回复，再等等。“买饭的路上会忘记买饭，做饭时重复放盐”。这是阿尔茨海默症患者典型的生活状态。10年前，王靖发现丈夫刘洋出门后，忘了要做的事。正赶上单位选拔，需要记忆大段的文字材料，丈夫整夜整夜地挑灯背诵，第二天又忘了。此时，刘洋不到50岁，没人会想到“记忆力不太好”是什么要紧的疾病。阿尔茨海默症早期病变表现为轻度认知损害，也就是说，记忆减退的程度比相同年龄的人更加严重。认知功能障碍时期，患者仍然保留使用工具的能力，中国老年保健协会阿尔茨海默病分会秘书长、北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安告诉《财经》记者，这个时期，患者的日常生活和工作基本不受影响。如果学习一些新的技术或知识，会存在较大的难度。不久，刘洋开始出现幻觉。“总说朋友给他打电话了，有什么急事，其实根本没人来电话”，王靖回忆。去医院做检查后，确诊刘洋已进入阿尔茨海默症中期。这是王靖第一次听到这个疾病名称，一周后，她才能勉强完整说出这个词。“每3秒钟，全球内就多一位阿尔茨海默症患者”。这是国际阿尔茨海默症协会(ADI)给出的数据。可2/3的人认为痴呆症是衰老的正常现象，1/4的人认为在预防老年痴呆症方面没有什么能做的。中国是世界上患者人数最多的国家。阿尔茨海默症正在成为中国增长最快的致死性疾病之一。确诊后，刘洋的病情持续恶化。现在，他时常想不起身边人是谁，“有时，又会突然认出我”，而长久的护理拖垮了王婧，她疾病缠身。一年前，她送刘洋来到养老院，每天带着家里做的饭菜来看他。有的时候丈夫会流泪，对她说：“你真好”。但王婧不敢感动。“动心不动情，如果让自己经常处于情感状态，会很累。心里边受不了。我还当他是正常人，还会继续这么和他说下去”，她说。李明也第一时间从病友家属群内得知新药的消息。“如果新药很贵，也不进医保的话，我可能不会购买，对我们来说难承受”。他的母亲正在服用盐酸多奈哌齐片、尼莫地平等四种药物，一个月的花费约700元。全球用于尔茨海默症治疗的药物，目前只有5款。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新药，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企，在阿尔茨海默症新药研发中纷纷受挫。2018年初，制药巨头辉瑞公司宣布，将停止研发阿尔茨海默症治疗药物，据公开报道，原因是该公司认为这种行为徒劳，且成本昂贵。2017年，美国默克也宣布停止开发一款治疗轻度到中度阿尔茨海默症的临床试验。还有药企Axovant Sciences，该公司治疗轻度至中度阿尔茨海默症的实验性药物intepirdine，III期临床研究未能达到主要疗效终点。2019年3月，美国生物技术公司百健（Biogen）和日本制药公司卫材（Eisai）宣布，将停止两项阿尔茨海默症的3期临床试验；事情在10月突然迎来转机，双方联合宣布，在与FDA和外部专家讨论之后，将计划在2020年初向FDA递交阿尔茨海默症在研药aducanumab的生物制剂许可上市申请（BLA），并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。绿谷制药正在推进 “九期一”国际三期多中心的研究。目前，该药品尚未定价，该公司负责人表示，预计年内进入部分医院与DTP药房。人类发现阿尔茨海默症已有一个世纪，进展总是不如人意。这也是此次中国新药消息引发广泛关注的原因——从2003年开始，全球再无阿尔茨海默症新药上市。人们已经习惯了等待。本文由树木计划作者【财经杂志】创作，独家发布在今日头条，未经授权，不得转载
责编 | 黄端 duanhuang@caijing.com.cn
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